近日，bevictor伟德官网中藥品質與效能國家重點實驗室（培育）譚仁祥教授團隊在國際知名期刊《美國化學會志》（JACS, IF:15.419）在線發表關于天然蒽醌類聚合物生物合成的最新研究成果“Intertwined Biosynthesis of Skyrin and Rugulosin A Underlies the Formation of Cage-Structured Bisanthraquinones”。bevictor伟德官网青年教師韓雲賓和白為是本論文的共同第一作者，譚仁祥教授為唯一通訊作者，bevictor伟德官网為第一通訊單位。
天然産物分子的聚合能夠顯著擴展其結構多樣性及增強生物活性，使其成為藥物先導化合物發現的一個重要方向。蒽醌類化合物是一類以稠合三苯環為結構基礎的天然産物，是多種中藥材中的有效成分，其中最具有代表性的有抗病毒作用的金絲桃素和具有抑菌、瀉下作用的大黃素等臨床藥物。天精（Skyrin）和細皺青黴素（Rugulosin A）分别是由兩個大黃素分子通過1根或3根碳-碳鍵偶聯形成的蒽醌二聚體，與其單體大黃素相比，具有更加顯著的生物活性。兩種化合物在自然界中已被發現約60餘年，迄今其生物合成路徑仍未解析。該研究通過基因組測序、基因敲除、異源表達、中間體分離及結構鑒定等研究手段解析了一株植物内生真菌産兩種聚合體的完整生物合成途徑，闡明了具有獨特“籠型”結構的蒽醌類聚合體的“交織”生物合成機制。此外，本研究發現了一個具有寬底物特異性的細胞色素P450酶，為采用合成生物學手段合成具有藥用價值的蒽醌類化合物聚合體提供了有效的催化元件。
Scheme 1. The rug gene cluster governing the intertwined biosynthesis of skyrin (1) and rugulosin A (2).
該團隊還圍繞十字花科蔬菜來源的抗腫瘤吲哚生物堿和人腸道共生菌來源的抗骨質疏松蒽醌二聚體還取得了一系列研究進展：在國際知名期刊Food Chemistry (IF:7.514)、ACS Sustainable Chemistry & Engineering (IF:8.198)和Chinese Journal of Chemistry（IF: 6.0）連續發表研究成果。
長期食用十字花科蔬菜（如西蘭花，卷心菜和白菜等）有助于維持身體健康和預防癌症發生，這與其富含的活性化學物密切相關。吲哚-3-甲醇（I3C）是十字花科蔬菜來源的生物堿，因具有多種生理活性而受到廣泛的關注。不過I3C穩定性較差，在胃酸條件下生成多種聚合物，其中LTr1和CTr分别是I3C的鍊狀及環狀三聚體。我們研究發現：在泡菜發酵過程中，十字花科蔬菜中富含的I3C可轉化産生2-(吲哚-3-甲基)-3,3 -二吲哚甲烷(LTr1)。進一步研究表明：相比于I3C，鍊狀三聚體LTr1具有更顯著的抗AML（中性粒細胞白血病）作用，其藥理機制在于抑制 FLT3 磷酸化及下遊蛋白 STAT5、ERK、AKT 的表達。此外，LTr1 可降低 MV4-11 細胞移植小鼠腫瘤生長，增強索拉非尼的治療效果。這項研究更新了關于泡菜的化學和生物學知識，發現了 LTr1在AML治療過程中的重要潛能。bevictor伟德官网博士研究生朱文靜為論文第一作者，譚仁祥教授為唯一通訊作者，bevictor伟德官网為第一通訊單位。
由于合成限制，針對I3C環狀三聚體CTr的研究較少。為此，研究團隊以“綠色溶劑”離子液體[EMIm][HSO4]作為反應試劑，開發了一種高效合成CTr的方法。機制研究發現，[EMIm][HSO4]與底物之間形成的多氫鍵體系是促進反應高效轉化的關鍵因素。在解決來源問題之後，通過體外活性評價，發現CTr具有良好的抗骨肉瘤作用。該工作為後續的藥理機制研究及先導化合物的優化提供了研究基礎。bevictor伟德官网青年教師劉丹為本論文第一作者，譚仁祥教授為唯一通訊作者，bevictor伟德官网為第一通訊單位。
人類腸道培育了一個複雜的微生物群落，其與宿主長期協同進化過程中形成了功能互惠、共生、寄生和緻病性的關系，這些微生物群落正受到人們越來越多的關注。與此同時，腸道微生物有充足的機會進行基因改造與修飾，并且由于其特殊的生長環境，被認為能産生具有新穎結構和（或）具有生物活性的次級代謝産物。而這些對人體健康有益處的天然産物（NPs），使得微生物基因組中許多意想不到的NPs編碼生物合成基因簇得以鑒定，從而有助于人們在分子水平上了解微生物與宿主的相互作用。基于此，本研究對來源于健康個體的新鮮糞便中的一株腸道真菌Aspergillus brunneoviolaceus FB-2為研究對象，從中獲得了一系列具有高度氧化的Xanthone二聚體類化合物，在對潑尼松龍誘導的骨質疏松斑馬魚模型實驗中發現這些化合物具有顯著的抗骨質疏松活性。該研究為抗骨質疏松先導物的創制與發現及進一步微生物基因組生物合成基因簇的鑒定提供了物質基礎。bevictor伟德官网青年教師呂曉景為本論文第一作者，譚仁祥教授為唯一通訊作者，bevictor伟德官网為第一通訊單位。
上述研究獲得國家自然科學基金重大項目(81991524) 和國家重點研發計劃(2018YFC1706201)等項目的資助。
